Yoğun bakım hastalarında D vitamini eksikliği. Kritik hastalardan oluşan iyi tanımlanmış bir ortamda D vitamininin rolü üzerine bir inceleme: kalp ameliyatı ve organ nakli geçiren hastalar ve D vitamini takviyesinin potansiyel faydası.
Dr. Gennaro Martucci1, Dr. Karin Amrein2, Dr. Julia Ney3
- Department of Anesthesia and Intensive Care – IRCCS-ISMETT (Istituto editerraneo per i Trapianti e Terapie ad alta specializzazione) Palermo, Italy
- Department of Internal Medicine Division of Endocrinology and Diabetology – Medical University of Graz Graz, Austria
- Department of Intensive Care Medicine and Anesthesiology – Medical Faculty RWTH Aachen University Aachen, Germany
D vitamini araştırmaları, son yıllarda tıbbın tüm alanlarında gerçek bir yutturmaca yaşadı. Kritik hastalıkta bu artan ilgi ancak 10 yıl önce başladı. Kritik hastalarda D vitamini eksikliğinin yüksek prevalansı ve D vitamininin akut hastalıkta modüle edici rolünün yanı sıra uzun vadeli sonuçların gerekçesi kesinlikle ilgi çekicidir. Bununla birlikte, D vitamini her derde deva değildir, bu nedenle son VITAL çalışması gibi büyük çalışmaların bile nispeten sağlıklı ve büyük ölçüde D vitamini ile dolu bir popülasyonda D vitamininin bir etkisini gösterememesi şaşırtıcı değildir (Manson ve ark. 2019).
Şimdiye kadar, Avusturya VITdAL-ICU çalışması, D vitamini eksikliği olan kritik hastalardan oluşan karma bir popülasyonda yüksek doz kolekalsiferol takviyesinin plazma D vitamini konsantrasyonlarını hızla eski haline getirebileceği ve klinik sonuçları iyileştirebileceği hipotezini test eden en büyük RCT (n= 480) idi. . Primer sonlanım noktası olan hastanede kalış süresi gruplar arasında benzerdi, ancak ciddi D vitamini eksikliği olan hastalarda mortalite önemli ölçüde ve önemli ölçüde daha düşüktü.
Bu kısa gözden geçirmede, kritik hastalardan oluşan iyi tanımlanmış bir ortamda D vitamininin rolüne odaklanacağız: kalp ameliyatı ve organ nakli geçiren hastalar. D vitamini takviyesinin potansiyel faydasının mantığını vurgulayacağız ve yoğun bakım ünitesinde devam eden büyük müdahale denemelerini kısaca tartışacağız.
D vitamini, çoğu insan dokusunda ve hücre tipinde doğrudan ve dolaylı etkileri olan, metaboliti 1,25-dihidroksi vitamin D3 aracılığıyla hareket eden bir ön hormondur. D vitamininin en iyi çalışılan etkileri, kemik ve kas metabolizmasının modülasyonunu ve bir dizi klasik olmayan ve pleiotropik geniş kapsamlı biyolojik etkileri içerir. Birçok çalışma, D vitamini eksikliğinin hem pediatrik hem de erişkin kritik hastalarda daha fazla hastalık şiddeti, morbidite ve mortalite ile nasıl ilişkili olduğunu kabul etmiştir. D vitamini, çeşitli hızlı etkileri aktive eden endokrin, otokrin ve parakrin eylemler yoluyla çalışır, ancak aynı zamanda etkili olması için muhtemelen günler sürmesi gereken bir dizi sinyal yolu ve insan epigenomik tepkisi de vardır. Eylemleri göz önüne alındığında, D vitamini, yükleme dozu takviyesi yoluyla hızlı normalleşmeye uygun, bağımsız, değiştirilebilir bir risk faktörünü temsil etme potansiyeline sahiptir.
D3 Vitamini (kolekalsiferol), gıda kaynaklarından emilir veya güneş ışığının varlığında cilt tarafından üretilir. Karaciğer tarafından 25-hidroksi-D vitaminine [25(OH)D] metabolize edildikten ve ayrıca böbrekler tarafından biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksi-D vitaminine [1,25(OH)2D] dönüştürüldükten sonra. 2-3 gün içerisinde birçok organda vitamin D reseptörüne (VDR) yüksek afinite ile bağlanır. D vitamini, kalsiyum homeostazı ve kemik sağlığı üzerindeki iyi bilinen etkilerinin yanı sıra immünomodülatör (Sassi ve ark. 2018) ve organ koruyucu özellikler (Amrein ve ark. 2018) gösterir. Ayrıca YBÜ hastaları, özellikle kardiyopulmoner baypas ameliyatı geçiren hastalar ve nakil hastaları uzun vadede osteoporoz ve frajilite kırıkları geliştirme açısından yüksek risk altında görünmektedir ve D vitamini eksikliği önemli bir risk faktörüdür.
D vitamini eksikliği – genellikle 20 ng/mL’den (50 nmol/l’ye eşittir) daha düşük 25(OH)D serum seviyeleri olarak tanımlanır – tüm yoğun bakım hastalarının %40 ila 70’inde rapor edilmiştir (Amrein ve ark. 2018) ve hatta %50-90 prevalans ile transplant cerrahisinden sonra daha sık görülür (Thiem ve ark. 2013). Birkaç gözlemsel çalışmada artan mortalite, organ disfonksiyonu, enfeksiyonlar, uzamış yoğun bakım ünitesi ve hastanede kalış riskinin yanı sıra mekanik ventilasyon süresinin artması ile ilişkilendirilmiştir (Amrein ve ark. 2014a; de Haan ve ark. 2014).
480 kritik hastayı içeren en büyük prospektif girişimsel çalışma olan VITDAL-ICU, genel YBÜ popülasyonunda yüksek doz (540.000 IU oral kolekalsiferol) takviyesinin genel yararlı etkisini gösteremese de, 28 günlük mortalite riskinde önemli ölçüde azalma gözlemlendi. şiddetli 25(OH)D eksikliği <12 ng/mL (30 nmol/l’ye eşittir) olan bir hasta alt grubu (Amrein ve ark. 2014b).
Hastane öncesi D vitamini takviyesi alan hastalar, önemli ölçüde daha kısa yoğun bakımda kalış süresine, daha az mekanik ventilasyon gününe ve daha düşük ölüm oranlarına sahiptir (Leclair ve ark. 2019), bu da akut hastalık anında biyolojik olarak aktif D vitamini mevcudiyetinin önemini desteklemektedir.
D vitamini ve kalp cerrahisi
Kalp cerrahisi hastalarının %40 ila 80’i, ameliyat öncesi 20ng/mL’den düşük 25(OH)D seviyeleri gösterir ve biyolojik olarak aktif D vitamini serum seviyelerinde ameliyat sırasında önemli bir düşüş yaşar (Ney ve ark. 2018). Ameliyat öncesi yetersiz beslenme, kötü genel sağlık, sınırlı güneş ışığına maruz kalma ve önceden var olan karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu, bu kohortta D vitamini eksikliğinin başlıca nedenleridir. Açık kalp cerrahisi, endişe verici komplikasyon oranları (%15-20) ve yaklaşık %3-4’lük ölüm oranları ile ilişkilidir (Herman ve ark. 2013). Belirgin sistemik inflamasyon, ciddi organ hasarına ve işlev bozukluğuna neden olarak hayatı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Enflamasyonun ayarlanması ayrıca 24-hidroksilaz enzimi tarafından 25(OH)D ve 1,25(OH)2D’nin aşağı regülasyonuna ve sonuç olarak daha düşük serum seviyeleri ile D vitamini bağlayıcı proteinin azalmasına yol açar (Al Tarrah ve ark. .2018). D vitamini, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde yer alır, endotel fonksiyonunu modüle eder ve arter sertliği üzerinde bir etkiye sahiptir. Kesin etki mekanizması halen araştırılmaktadır. Bununla birlikte, 1,25-dihidroksi-D vitamini, katelisidin gibi antibakteriyel peptitlerin makrofajlar ve monositler tarafından yukarı regülasyonunu tetikler ve bu da enfeksiyöz hücreleri yok etme yeteneğine sahiptir. Aktif bağışıklık hücreleri, immün koruyucu özellikler sağlamak için lokal olarak 25(OH)D’yi aktif D vitamini formuna dönüştürebilir. Ayrıca 1,25(OH)2D, birkaç anti-inflamatuar aracıyı (örn. IL-4 ve IL-10) aktive eder ve interferon, interlökin 2 ve 6 ve tümör nekroz faktörü gibi proinflamatuar sitokinleri inhibe eder (Sassi ve ark. 2018; Ramos-Martinez ve diğerleri 2018). Bu kardiyoprotektif özelliklerin kalp cerrahisinden sonra klinik sonucu iyileştirdiği gösterilmiştir.
Çeşitli gözlemsel çalışmalar, düşük preoperatif 1,25(OH)2D düzeylerinin kalp cerrahisi hastalarında artmış organ fonksiyon bozuklukları ve enfeksiyon riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir (Ney ve ark. 2018; Zittermann ve ark. 2016). Ek olarak, D vitamini eksikliği olan kalp cerrahisi hastalarında önemli ölçüde daha yüksek postoperatif atriyal fibrilasyon sıklığı ve majör advers kardiyak ve serebrovasküler olaylar görüldü. Bazı çalışmalar ameliyat öncesi düşük D vitamini düzeyleri ile mortalite arasında bir ilişki gösterse de (Zittermann ve ark. 2013), diğerleri bu sonuçları tekrarlayamamıştır (Turan ve ark. 2013). Preoperatif sağlık durumu, cerrahi prosedürün kendisi ve kardiyopulmoner baypas süresi gibi mortalite oranlarını etkileyen birçok faktör olduğundan, D vitamininin rolü belirsizliğini koruyor. Bu hasta kohortunda D vitamini eksikliği son derece yaygın olmasına ve takviye verilmesi kalp cerrahisi sonrası klinik sonucu iyileştirmeye yardımcı olabilirse de, şu ana kadar herhangi bir müdahale denemesi yapılmamıştır. Bu konuyu ele almak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.
D vitamini ve organ nakli
Birçok çalışma, yoğun bakım ünitesine girişte ve ayrıca ameliyat sonrası yoğun bakım ünitesinde düşük 25-hidroksivitamin D düzeylerinin, uzun süreli hastanede kalış, yoğun bakım ünitesine yeniden yatış ve ölüm oranı ile ilişkili olduğunu vurgulamıştır.
Geniş immünobiyolojik etkileri göz önüne alındığında, D vitamini sıklıkla katı organ (ve kök hücre) transplantasyonundan (esas olarak karaciğer, böbrek ve akciğer) sonra potansiyel bir modüle edici faktör olarak kabul edilmiştir. Nakil alıcı popülasyonu, immünomodülasyon/kronik immünosüpresif tedavi ve uzun süreli kemik fonksiyon bozukluğu nedeniyle, özellikle nakilden sonraki erken aşamada enfeksiyonlara özellikle yatkındır.
Nakil ortamında yetersiz D vitamini düzeylerinin nedenleri çeşitlidir ve sınırlı güneş ışığına maruz kalma ve D vitamini içeren gıdaların diyet alımının yanı sıra karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğunu içerir.
Karaciğer nakli alıcılarında, nakilden sonraki ilk yılda kemik mineral yoğunluğunda büyük bir düşüşle birlikte osteoporoz yüksek bir prevalansa sahiptir. Karaciğer alıcılarında D vitamini seviyeleri genellikle çok düşüktür. Ayrıca, düşük D vitamini seviyeleri ile aşı fonksiyonu arasında negatif bir ilişki ve ayrıca D vitamininin hepatit C virüsü enfeksiyonunun tekrarını azaltmadaki rolü gösterilmiştir. İsviçreli karaciğer alıcılarından oluşan yeni bir kohortta, nakil öncesi D vitamini durumu, ilk 6 ayda enfeksiyon insidansı ile ilişkilendirildi.
D vitamininin modüle edici etkisi ve insan vücudunun hemen hemen tüm hücre ve dokularında spesifik reseptörünün varlığı, düşük D vitamini durumu ve sonucu ile ilgili ön veriler, D vitamininin sadece bir ilaç olup olmadığını anlamak için bu alanda bir eylem çağrısında bulunuyor. “seyirci” (yalnızca bir hastalık belirteci) veya bu spesifik ortamda klinik yörüngelerin potansiyel bir düzenleyicisi olup olmadığı.
Gelecek
D vitamini eksikliği olan binlerce hastayı (NCT03096314 ve NCT03188796) içeren genel kritik hastalıklarda devam eden iki büyük D vitamini takviyesi denemesi, yakında daha fazla bilgi sağlayacaktır. VIOLET, 25 hidroksi D vitamini düzeyi 20 ng/ml’nin altında olan “ARDS riski taşıyan” hastaları tek bir yüksek doz D3 vitaminine (540.000 IU) randomize etti ve bunun birincil sonuç 90 günlük ölüm oranı üzerindeki etkisini değerlendirdi. 2018’de erken durduruldu ve henüz bir sonuç yayınlanmadı.
VITDALIZE, yoğun bakım ünitesinde 25-hidroksivitamin D düzeyi < 12 ng/ml olan ciddi D vitamini eksikliği olan hastaları içeren ve hastaları 90 gün boyunca günde bir D3 vitamini (540.000 IU) ve ardından 4000 IU yükleme dozuna randomize eden Avrupa’daki çok merkezli bir RCT’dir – birincil sonuç 28 günlük ölümdür. Şu anda, Avusturya (PI: K. Amrein) ve Belçika’da (PI: J.Ch. Preiser) 20’den fazla tesis aktiftir ve önümüzdeki birkaç yıl boyunca işe alımlar devam edecektir.
Sonuç olarak, D vitamini eksikliği dünya çapında pediatrik ve yetişkin kritik hastalarda oldukça yaygındır ve olumsuz sonuçlarla ilişkilidir. Ayrıca, D vitamini eksikliğinin akut hastalık sırasında ve sonrasında olumsuz sonuçlara önemli bir katkı sağladığı makul görünmektedir. Eğer öyleyse, D vitamininin genel etkisi küçük olabilir, ancak çok düşük yan etki oranına sahip, önemli klinik sonuçlar üzerindeki ucuz bir tedavinin küçücük bir etkisi bile bir gün yoğun bakımda oyunun kurallarını değiştirebilir.
Anahtar noktaları
D vitamini, yükleme dozu takviyesi yoluyla hızlı normalleşmeye uygun, bağımsız, değiştirilebilir bir risk faktörünü temsil etme potansiyeline sahiptir.
D vitamini eksikliği artmış mortalite riski, organ disfonksiyonu, enfeksiyonlar, uzamış yoğun bakım ünitesi ve hastanede kalış süresinin yanı sıra mekanik ventilasyon süresinin artması ile ilişkilidir.
Ameliyat öncesi yetersiz beslenme, kötü genel sağlık, sınırlı güneş ışığına maruz kalma ve önceden var olan karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu, D vitamini eksikliğinin başlıca nedenleridir.
Yüksek doz D vitamini takviyesi, kritik hastalarda güvenli ve uygun maliyetlidir.
D vitamini, yüksek riskli kalp cerrahisi ve nakil hastalarında immünomodülatör, organ koruyucu ve kemik sağlığını geliştirici özellikler gösterir.
Referanslar
1. Al-Tarrah K, Hewison M, Moiemen N, Lord JM (2018) Vitamin D status and its influence on outcomes following major burn injury and critical illness. Burns & trauma, 6:11.
2. Amrein K, Papinutti A, Mathew E, Vila G, Parekh D (2018) Vitamin D and critical illness: what endocrinology can learn from intensive care and vice versa. Endocrine connections, 7(12):R304-r15.
3. Amrein K, Zajic P, Schnedl C, Waltensdorfer A, Fruhwald S, Holl A, et al. (2014a) Vitamin D status and its association with season, hospital and sepsis mortality in critical illness. Critical care, 18(2):R47.
4. Amrein K, Schnedl C, Holl A, Riedl R, Christopher KB, Pachler C et al. (2014b) Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL-ICU randomized clinical trial. JAMA, 312(15):1520-30.
5. de Haan K, Groeneveld AB, de Geus HR, Egal M, Struijs A (2014) Vitamin D deficiency as a risk factor for infection, sepsis and mortality in the critically ill: systematic review and meta-analysis. Critical care, 18(6):660.
6. Herman CR, Buth KJ, Legare JF, Levy AR, Baskett R (2013) Development of a predictive model for major adverse cardiac events in a coronary artery bypass and valve population. J Cardiothorac Surg, 8:177.
7. Leclair TR, Zakai N, Bunn JY, Gianni M, Heyland DK, Ardren SS et al. (2019) Vitamin D Supplementation in Mechanically Ventilated Patients in the Medical Intensive Care Unit. JPEN Journal of parenteral and enteral nutrition.
8. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S et al. (2019) Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. The New England journal of medicine, 380(1):33-44.
9. Ney J, Heyland DK, Amrein K, Marx G, Grottke O, Choudrakis M, et al. (2018) The relevance of 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D concentration for postoperative infections and postoperative organ dysfunctions in cardiac surgery patients: The eVIDenCe study. Clin Nutr.
10. Ramos-Martinez E, Lopez-Vancell MR, Fernandez de Cordova-Aguirre JC, Rojas-Serrano J, Chavarria A, Velasco-Medina A et al. (2018) Reduction of respiratory infections in asthma patients supplemented with vitamin D is related to increased serum IL-10 and IFNgamma levels and cathelicidin expression. Cytokine, 108:239-46.
11. Sassi F, Tamone C, D’Amelio P (2018) Vitamin D: Nutrient, Hormone, and Immunomodulator. Nutrients, 10(11).
12. Thiem U, Olbramski B, Borchhardt K (2013) Calcidiol deficiency in end-stage organ failure and after solid organ transplantation: status quo. Nutrients, ;5(7):2352-71.
13. Turan A, Grady M, You J, Mascha EJ, Keeyapaj W, Komatsu R, et al. (2013) Low vitamin D concentration is not associated with increased mortality and morbidity after cardiac surgery. PloS one, 8(5):e63831.
14. Zittermann A, Kuhn J, Ernst JB, Becker T, Larisch J, Dreier J, et al. (2016) Circulating 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Concentrations and Postoperative Infections in Cardiac Surgical Patients: The CALCITOP-Study. PloS one, 11(6):e0158532.
15. Zittermann A, Kuhn J, Dreier J, Knabbe C, Gummert JF, Borgermann J (2013) Vitamin D status and the risk of major adverse cardiac and cerebrovascular events in cardiac surgery. Eur Heart J, 34(18):1358-64.